慢性感染领域长期存在一项核心科学难题：如何判别同一患者体内同一病原体的遗传差异，究竟源自宿主内进化（突变、重组）线上杠杆炒股，还是重叠感染（superinfection）引入的外源独立菌株。两种情形均可表现为混合感染，但其临床意义与演化路径截然不同，长期以来缺少有效的定量判别手段。
重叠感染（superinfection）现象最早由Brown和Pearce于1921年在实验性梅毒兔模型中报道；1947年，Cooper等人在人间日疟感染研究中提供了人体感染的相关证据。结核分枝杆菌作为经典慢性感染致病菌，其发现斩获1905年诺贝尔生理学或医学奖；1973年，Raleigh和Wichelhausen借助噬菌体分型技术，首次证实结核分枝杆菌可发生外源再感染（exogenous reinfection）。严格而言，外源再感染与重叠感染（superinfection）语义相近，但内涵并不完全等同。时隔近百年，这一溯源难题在慢性感染研究中仍悬而未决。
幽门螺杆菌是极具临床意义的慢性感染致病菌，与结核分枝杆菌齐名；其发现斩获2005年诺贝尔生理学或医学奖，改写了消化性溃疡的诊疗理念，足以彰显该病原菌的重要科学与临床价值。学界长期推测，幽门螺杆菌同样存在重叠感染现象。宁波大学谷海瀛团队前期研究基于MLST方法，报道宁波地区幽门螺杆菌混合感染检出率达40.7%（11/27），相关成果发表于Frontiers in Microbiology（2023,14:1207878，doi:10.3389/fmicb.2023.1207878）。
在前期工作基础上，谷海瀛教授团队近日在Frontiers in Microbiology（2026, Volume 17）发表原创研究论文，文章题为A validated sequence difference ratio framework distinguishes intrahost evolution from superinfection in Helicobacter pylori mixed infections（DOI: 10.3389/fmicb.2026.1948969）。该团队研发经验证的序列差异比值（SDR）定量解析框架，实现幽门螺杆菌混合感染来源的溯源甄别，区分菌株遗传异质性来自宿主内进化或是重叠感染（superinfection），为解析幽门螺杆菌复发、治疗失败与耐药形成机制提供全新定量工具。
幽门螺杆菌可在同一宿主内形成混合感染，但既往研究难以区分菌株序列差异源于突变、同源重组、异源重组，或是外源新菌株的侵入。本研究构建基因水平的SDR分析框架，基于单核苷酸多态性计数联合百分位法建立分区参考区间，实现对混合感染起源的定量分型。研究设置双中心临床队列，纳入34例患者共114株用于鞭毛基因分型的分离株、28例患者共152株用于持家基因分型的分离株；入组阶段排除近期使用抗生素或抑酸药物的受试者，降低药物干预对菌株本底多样性的干扰。为规避常规划线分离造成的菌株检出偏倚，研究采用团队自主研发的成套体系完成幽门螺杆菌单菌落分离培养与鉴定，包括：谷氏幽门螺杆菌保藏试剂盒（Gu's Kit for Preservation of Helicobacter pylori）、谷氏幽门螺杆菌快速分离培养基（Gu's Medium for Rapid Isolation of Helicobacter pylori）、谷氏幽门螺杆菌快速鉴定试剂盒（Gu's Kit for Rapid Identification of Helicobacter pylori）。其中，谷氏幽门螺杆菌快速分离培养基相关技术已提交美国专利（US Patent 18/278,425）、欧洲专利（European Patent 21927415.6）；SDR分析方法已申报PCT国际专利（PCT/CN2025/113728）。若无这套稳定可靠的分离培养体系，大量不同基因型菌落极易丢失，多基因型菌株的分离检出率会明显降低。团队进一步依托系统发育分析、层次聚类与地理分化评估，完成SDR模型的验证工作。
研究结果表明，SDR框架首次实现对幽门螺杆菌五类混合感染发生机制的专门定量区分：突变、同源重组、异源重组、突变–同源重组复合模式，以及重叠感染（superinfection）。基于鞭毛基因的分析显示，该队列混合感染率为51.5%（17/33），其中突变为主导模式（82.4%，14/17），重组事件发生于保守鞭毛基因flgE与flaA；持家基因分析提示重叠感染占比14.8%（4/27），研究还报道了首例三重菌株感染病例，相关重组发生在保守持家基因atpA和yphC。
菌株H42的trpC基因检出异源重组信号（SDR 23.89%~25.66%），为幽门螺杆菌跨物种遗传交换提供了核苷酸分辨率水平的直接证据；fliD与mutY基因存在趋同突变，提示宿主内不同微生态位存在特异性选择压力。进一步分析显示，SDR阈值与菌株进化距离显著相关，证明该框架具备稳定可量化的分类基础。
该研究提出并验证了一套可拓展的定量解析方案，将幽门螺杆菌领域长期沿用的“单菌株感染”预设假设，推进至可检验、可量化比较的混合感染机制解析阶段。这套方法不只适用于幽门螺杆菌，也可为其他致病菌重叠感染识别、耐药监测以及感染性疾病精准管理提供通用方法学参考。
尤为重要的是，幽门螺杆菌重叠感染的证实提示：临床长期默认的“单次感染、单一菌株”认知前提有待重新审视。当前主流根除方案大多建立在该传统假设之上，而混合感染与重叠感染的存在，或将影响疗效评估、复发归因以及耐药管控策略。需要说明的是，本研究聚焦机制解析与方法学框架构建，相关结论仍需结合药敏试验等进一步验证；该指标能否用于指导个体患者临床诊疗，尚待后续研究确认。
（励瑷如，吕宝霞线上杠杆炒股，徐可欣）
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